Dans une petite ville alaskaine, Balto, un chien mi-loup, mi-husky se trouve être rejeté autant par les uns que par les autres. Il tombe amoureux d'une jeune husky, Jenna, qui accompagne Rosy, une petite fille ; il se retrouve alors en concurrence avec Steele, un chien de traîneau husky.
Une épidémie survient, Rosy tombe gravement malade, et la ville ne dispose pas des médicaments nécessaires. Il faut aller en chercher d'urgence, c'est enfin l'occasion pour Balto de montrer de quoi il est capable.
Le film est inspiré de faits réels : une épidémie de diphtérie ayant eu lieu en 1925 dans la ville de Nome en Alaska, qui a nécessité le transport des sérums par un relais de traîneaux depuis la ville de Nenana située à environ 1000 km.
